№ 12. Прямые вазодилататоры в лечении артериальной гипертензии

Вы читаете цикл статей о гипотензивных (антигипертензивных) препаратах. Если вы хотите получить более целостное представление о теме, пожалуйста, начните с самого начала: обзор гипотензивных средств, действующих на нервную систему.

Рассказывая о препаратах, использующихся в лечении гипертонии (артериальной гипертензии), нельзя пропустить группу прямых вазодилаторов, потому что без нее обзор будет недостаточно полным.

Вазодилататор (ударение на предпоследний слог) в дословном переводе означает «расширяющий сосуд», «сосудорасширитель» (от лат. vas, vasis — сосуд, dilatatio — расширение). По правилам латинского языка, латинская буква l обозначает мягкий звук [ль], поэтому более правильно использовать термин вазодилЯтаторы, но латинский язык изучается на 1-м курсе и во многом забывается к окончанию медвуза. Я буду использовать более распространенный вариант с твердым [л].

Вазодилататоры по механизму действия делят на прямые и непрямые. К непрямым вазодилататорам относят:

• альфа1-адреноблокаторы и неселективные альфа-адреноблокаторы,
• блокаторы серотониновых рецепторов,
• антагонисты кальция,
• ингибиторы АПФ (важная группа лекарств, разговор о ней впереди) и др.

К прямым вазодилататорам, напрямую расширяющим кровеносные сосуды, относят 4 типичных препарата (гидралазин, миноксидил, диазоксид, нитропруссид натрия) и группу нитратов (нитроглицерин и др.). Нитраты — отдельная важная группа лекарств, применяющихся для снятия ишемических болей при стенокардии, о ней нужен отдельный разговор.

Таким образом, в настоящее время под прямыми вазодилататорами обычно имеют в виду всего 4 препарата:

• гидралазин,
• миноксидил,
• диазоксид,
• нитропруссид натрия.

Что желательно знать из сегодняшней темы?

1. Три первых препарата (гидралазин, миноксидил, диазоксид) расширяют только мелкие артерии (артериолы), в том время как нитропруссид натрия расширяет также и венозные сосуды.
2. Все 4 препарата обладают большим количеством побочных эффектов (некоторые ПЭ из них весьма любопытны!) и с целью лечения артериальной гипертензии используются редко.
3. Все прямые вазодилататоры вызывают задержку жидкости в организме (отеки) и сердцебиение (тахикардию).
4. Гидралазин (точнее, аналог дигидралазин) входит в состав комбинированных лекарственных средств: адельфан и адельфан-эзидрекс. Применять их длительно нежелательно.
5. Применение миноксидила внутрь выявило необычный побочный эффект — усиленный рост волос, поэтому миноксидил сейчас применяется наружно для лечения мужского типа облысения (андрогенная алопеция).
6. Диазоксид тоже имеет редкий побочный эффект: он тормозит секрецию инсулина поджелудочной железой и потому применяется в эндокринологии для повышения уровня сахара в крови.
7. Нитропруссид натрия вводится только внутривенно, действует быстро, но очень недолго. Поскольку нитропруссид натрия расщепляется до цианидов, то его передозировка внешне очень напоминает кому при отравлении угарным газом (СО).

А теперь по каждому препарату немного подробнее.

 

Гидралазин

Гидралазин является прямым периферическим вазодилататором, действующим на артериолы. Расширение сосудов связывают с торможением фосфорилирования миозина — белка, участвующего в мышечном сокращении. Гидралазин вызывает рефлекторную тахикардию (увеличение ЧСС). При длительном использовании развивается толерантность (привыкание) к действию гидралазина.

Исследования в СССР в 1985-1988 гг. показали, что монотерапия гидралазином в течение 1 года оказалась малоэффективной при мягкой и умеренной гипертонии (эффект был достигнут лишь у 23% больных по сравнению с 50% у пропранолола). При значительной АГ (нижнее АД выше 114 мм рт. столба) гидралазин не помог ни в одном случае.

Гидралазин отсутствует в аптеках и отдельно не используется из-за низкой эффективности и обилия побочных эффектов. Он может быть назначен как дополнительный препарат в комбинации с мочегонными и бета-адреноблокаторами. У пожилых людей должен применяться в меньшей дозировке.

Гидралазин в настоящее время сохраняет некоторое значение, потому что в аптеках до сих продаются недорогие комбинированные антигипертензивные препараты в форме таблеток: адельфан и адельфан-эзидрекс (подробнее о них я писал в теме про симпатолитики). Около 20 лет назад адельфан был очень популярен среди пенсионеров, потому что других более-менее эффективных препаратов от гипертонии было мало. Помимо дигидралазина, в состав адельфана входит симпатолитик резерпин, в то время как адельфан-эзидрекс дополнительно включает распространенное мочегонное гидрохлортиазид. Дигидралазин отличается от гидралазина большей предсказуемостью эффекта, поскольку скорость распада дигидралазина в организме не зависит от генетических особенностей пациента (бывают так называемые быстрые и медленные ацетиляторы).

Побочные эффекты гидралазина:

• из-за рефлекторной симпатической стимуляции сердца и почек возникают тахикардия и отеки (задержка жидкости в организме),
• возможны ишемические изменения на ЭКГ вплоть до развития инфаркта миокарда (это напоминает побочные эффекты нифедипина),
• через 0.5-2 года лечения появляются аутоиммунные реакции. В 80% случаев это артриты (воспаление суставов) и артралгии (боли в суставах), но также бывают гломерулонефрит (воспаление почечных клубочков), волчаночный синдром (напоминает системную красную волчанку) и др.
• возможны тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в крови) и даже панцитопения (уменьшение количества всех клеток в крови),
• периферический неврит, нейропатия (поражение нервов). В этом случае должен назначаться пиридоксин (витамин B₆),
• желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея),
• кожная сыпь,
• импотенция,
• слезотечение или конъюнктивит,
• заложенность носа и др.

Обилие побочных эффектов, в том числе аутоиммунных, не позволяет использовать комбинированный препарат адельфан (адельфан-эзидрекс) длительно.

 

Миноксидил

Миноксидил, как и гидралазин, оказывает прямое сосудорасширяющее действие на артерии. Поскольку препарат не расширяет венозное русло, то он не вызывает ортостатической гипотонии (резкое падение АД с обмороком при переходе из горизонтального в вертикальное положение). Снижение АД сопровождается рефлекторной тахикардией и увеличением ударного объема (количество крови в мл, выбрасываемой сердцем за 1 сокращение), а так же задержкой натрия и воды (отеки). Миноксидил обладает ренопротективным эффектом (защищает почки от последствий высокого артериального давления).

Из-за многочисленных побочных эффектов миноксидил (таблетки) сейчас не применяется для лечения артериальной гипертензии, несмотря на эффективность даже при гипертонических кризах. Действие препарата наступает недостаточно быстро (начало через 0.5-1 часа, пик — через 4-8 часов). Миноксидил считается препаратом 4-й линии лечения АГ и обычно назначается только в сочетании с бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ и мочегонными.

Побочные эффекты миноксидила при использовании внутрь и парентерально (в/в, в/м):

• тахикардия и сердцебиение (из-за рефлекторной стимуляции симпатической нервной системы),
• отеки и задержка жидкости,
• снижение сегмента ST и изменения зубца T в отведениях I и V4-V6 (в 90% случаев в первые 2 недели),
• стенокардия напряжения, инфаркт миокарда,
• выпотной перикардит (воспаление перикарда с накоплением жидкости в полости околосердечной сумки) из-за задержки жидкости и неадекватного усиления кровотока в перикарде и миокарде,
• легочная гипертензия,
• пульсирующая головная боль, нарушение зрения,
• временный подъем в крови уровня щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина,
• желудочно-кишечные нарушения,
• полименорея (обильные месячные),
• кожная сыпь и др.

Также может возникать болезненность грудных желез, гинекомастия (увеличение и уплотнение зачатков молочной железы у мужчин, нередко болезненное), сексуальные нарушения.

Особо нужно выделить такой побочный эффект, как гипертрихоз (чрезмерная волосатость) и гирсутизм (избыточный рост темных, жестких, длинных волос волос по мужскому типу у женщин). Гипертрихоз возникает почти у всех пациентов при приеме миноксидила внутрь более 4 недель — волосы растут на висках, на лбу, лице, на ушных раковинах и других волосистых участках тела. Это обусловлено повышением уровня тестостерона (мужской половой гормон) и усилением кожного кровотока. Гипертрихоз и гирсутизм ограничивают применение препарата у женщин, хотя это проходит через 1-2 месяца после прекращения приема.

Способность миноксидила вызывать рост волос сейчас используется именно для лечения андрогензависимого облысения (мужской тип облысения). При местном применении (раствор Регейн, спрей Генеролон и др.) миноксидил почти не всасывается и потому не оказывает обычных побочных эффектов. Считается, что рост волос связан с расширением сосудов и улучшением кровообращения и питания волосяных луковиц в коже, что стимулирует их переход из фазы покоя в фазу роста.

Максимальный эффект миноксидила достигается в начале облысения (не позже 10 лет, лучше до 3-5 лет), у молодых пациентов, при локализации лысины в области темени размером не более 10 см и наличии в центре лысины более 100 волос разного типа. Миноксидил неэффективен при потере волос из-за приема лекарств, нарушения питания (дефицит витамина A, железа и т.д.), тугих причесок («хвост», «пучок»). Рост волос обычно начинается через 4 месяца ежедневного лечения. После отмены препарата рост новых волос прекращается и через 3–4 месяца возможно восстановление залысин на прежних местах.

 

Диазоксид

Диазоксид по химической структуре является производным тиазидных диуретиков (к ним относится гидрохлортиазид), хотя сам мочегонным эффектом не обладает. Как и другие прямые вазодилататоры, вызывает задержку натрия и воды (возможны отеки). Действует только на артериолы. При внутривенном введении диазоксид быстро снижает систолическое и диастолическое АД с увеличением ЧСС и потому может применяться для лечения гипертонических кризов при неэффективности других препаратов.

Диазоксид тормозит выделение инсулина из поджелудочной железы, что приводит к росту уровня сахара в крови, поэтому препарат сейчас применяется в основном для лечения врожденного гиперинсулинизма (бывает у 1 на 50 тыс. человек).

Также диазоксид оказывает сильный релаксирующий (расслабляющий) эффект на матку. Если ввести препарат во время родов, то роды остановятся.

Побочные эффекты диазоксида:

• отеки и сердечная недостаточность (чаще у детей),
• гипотония, тахикардия, ишемия миокарда,
• кожная сыпь,
• кетоацидоз,
• изменение вкусовых ощущений, тошнота и рвота,
• гипертрихоз, гирсутизм,
• головная боль, головокружение, шум в ушах,
• изменения содержания клеток крови и др.

 

Нитропруссид натрия

Прямой дилататор артериол и вен (в отличие от трех предыдущих, действующих лишь на артериолы). Нитропруссид натрия применяется только внутривенно, оказывает мгновенное (через 30-60 секунд) действие, хотя оно непродолжительно и завершается через 3-5 минут после прекращения инфузии. Препарат увеличивает ЧСС в малой степени.

Нитропруссид натрия хорошо снижает нагрузку на сердце и потому особо эффективен при острой левожелудочковой недостаточности, обусловленной повышенным артериальным давлением. Препарат расширяет сосуды сердца и улучшает кровоснабжение миокарда при инфаркте и нестабильной стенокардии. Гипотензивный эффект нитропруссида натрия обусловлен нитрозогруппой, поэтому действие препарата похоже на эффекты нитроглицерина. Нитропруссид натрия тормозит агрегацию тромбоцитов, т.е. замедляет свертывание крови и образование тромбов.

Недостатки нитропруссида натрия:

• высокая стоимость,
• необходимость точного дозирования (нужны специальные дозаторы) с тщательным контролем АД,
• после прекращении инфузии возможен тяжелый синдром отмены с подъемом АД,
• побочные эффекты.

Дозатор-инфузомат.
Моторчик прибора с настраиваемой скоростью давит на поршень шприца, раствор препарата по трубочке постоянно поступает в капельницу и вводится больному внутривенно.

Показания к применению нитропруссида натрия:

• гипертонические кризы,
• управляемая гипотензия во время хиругических операций,
• острый инфаркт миокарда без гипотонии,
• артериальные спазмы, устойчивые к применению нитроглицерина.

Нитропруссид натрия в эритроцитах превращается в цианиды, они в свою очередь в крови реагируют с тиосульфатами и в печени превращаются в тиоцианаты, которые затем выводятся почками в течение нескольких дней. Цианиды токсичны, т.к. являются солями мощного яда — синильной кислоты, которая блокирует фермент цитохромоксидазу в дыхательной цепи, полностью прекращая усвоение кислорода тканями и приводя к смерти. При нарушенной работе печени риск отравления возрастает. Скорость инфузии нитропруссида натрия не должна превышать способность организма удалять цианиды и не должна длиться больше 24 часов.

• При низком АД применение нитропруссида противопоказано.
• Беременным также нельзя, поскольку нитропруссид проникает сквозь плаценту.
• При расслаивающей аневризме аорты нитропруссид натрия можно использовать только в сочетании с внутривенными бета-блокаторами, поскольку препарат увеличивает скорость выброса крови из желудочков, а это может способствовать распространению аневризмы.

Побочные эффекты нитропруссида натрия:

• боли в желудке, тошнота, рвота,
• резкая гипотония,
• нефротоксичность (токсическое действие на почки),
• тахикардия, одышка,
• головная боль, головокружение, потеря сознания,
• нервозность,
• дефицит витамина B₁₂ (цианокобаламин).

При большой скорости введения нитропруссида натрия могут развиться проявления цианидного или тиоцианидного отравления с клинической картиной комы:

• розовый цвет кожи,
• слабый пульс и дыхание,
• расширение зрачков.

При длительной инфузии и при нарушении функции почек необходимо контролировать уровень тиоцианидов в плазме крови.

Розовый цвет кожи (не меняется даже у трупа) в сочетании с сильной одышкой бывает в 2 случаях: при отравлении цианидами (синильной кислотой) и при отравлении угарным газом (CO). Однако наличие запаха горького миндаля исключает отравление CO (т.е. при отравлении цианидами будет наблюдаться розовый цвет кожи и запах горького миндаля).

Горький миндаль содержит гликозид амигдалин, который (под влиянием фермента эмульсина) легко разлагается на сахар, бензальдегид и синильную кислоту. Поэтому семена горького миндаля, содержание амигдалина в которых доходит до 3,5 %, нельзя употреблять в пищу.

Продолжение следует…