Как проводятся клинические испытания лекарств

Написано: 30 Декабрь, 2011 в категории Лекарства

Почему медработники часто относятся к народной медицине очень негативно? Ведь некоторые средства действительно помогают. Недостаток народных средств в том, что эффективность большинства из них не проверяется строгими научными методами, поэтому всегда остается большой риск ошибки. А ведь есть еще эффект «плацебо» — самовнушения, когда пациент убеждает себя, что лекарство действительно помогает, хотя оно может быть обычной водой из-под крана.

В прошлый раз я рассказал, какими бывают клинические исследования лекарств, а сегодня уделю основное внимание технике их проведения и оценке результатов.

 

Что такое протокол GCP

Если в отношении производства лекарств существует международный стандарт GMP (good manufacturing practise — хорошая производственная практика), то для клинических испытаний лекарств был создан стандарт GCP (good clinical practise — хорошая клиническая практика).

Каждый больной, принимающий участие в испытаниях, должен дать письменное согласие на лечение с возможным применением плацебо. Платят ли ему? Обычно нет. Пациент просто получает бесплатное лечение. Протокол исследований нового препарата должен быть обязательно одобрен Этическим комитетом каждого лечебного учреждения, в котором проводятся испытания. Зачем это надо? Здесь тонкая грань. Врач не имеет права применять плацебо у тяжелобольных, если это может закончиться трагически. В случае развития угрожающих осложнений прием плацебо должен быть немедленно прекращен. Если пациент на любом сроке прекратил прием назначенного препарата, то он выбывает из исследования.

На каждого больного заполняется отчет в виде отдельной карты CRF (case report form), включающей оригинал и 2 копии, одна из которых остается в учреждении здравоохранения и хранится 15 лет.

Каждый исследователь должен предоставить подробную информацию о себе и обязан сразу же информировать фирму-заказчика о любых выявленных серьезных побочных эффектах. Некоторые исследования были остановлены досрочно, когда исследователи получили убедительные данные о неблагоприятных результатах лечения (например, значительный рост смертности в опытной группе).

 

Конечные точки

Чтобы оценить результаты исследования, нужно выбрать определенные параметры, которые будут оцениваться. Параметры сортируются в порядке уменьшения значимости (первичные, вторичные и третичные конечные точки).

Первичные («твердые») конечные точки — это параметры, связанные с жизнью больных и развитием угрожающих жизни осложнений. Оценивается организм в целом. Примеры:

Вторичные и третичные точки называют еще «мягкими» и «суррогатными».

Вторичные конечные точки отражают состояние одной-двух систем организма:

  • улучшение качества жизни из-за облегчения симптомов заболевания (например, снижение частоты приступов стенокардии),
  • снижение заболеваемости нелетальными болезнями (например, пароксизм мерцательной аритмии).

Третичные конечные точки отражают изменения отдельных параметров, например, уровня холестерина.

При оценке нового лекарственного средства всегда следует в первую очередь опираться на «твердые» (первичные) конечные точки. Оценка только «мягких» точек может привести к серьезным ошибкам. Наверно, поэтому точки и называют суррогатными? Примеры:

  • сердечные гликозиды при хронической сердечной недостаточности повышают силу сокращений миокарда (третичная точка), уменьшают частоту госпитализаций и улучшают качество жизни (вторичные точки), но не приводят к уменьшению общей смертности (первичная точка) из-за повышенной частоты развития фатальных аритмий (тоже первичная точка).
  • при СПИДе назначение некоторых препаратов, повышающих содержание T-хелперов (третичная конечная точка), не приводило к уменьшению смертности (первичной точки). Для сведения: T-хелперы — разновидность лимфоцитов, которые поражаются ВИЧ.

 

Мега-исследования

Чем больше качественных исследований проведено, тем достовернее результаты.

Мега-исследования (от mega — огромный) — это исследования новых лекарств более чем на 10 тысяч больных. На малых группах больных результаты не столь достоверны, поскольку в малых группах:

  • трудно отличить положительный результат от лечения от спонтанных ремиссий болезни,
  • трудно добиться однородности групп,
  • трудно выявлять небольшие положительные сдвиги в лечении и дальнейшем прогнозе,
  • трудно выявлять редкие побочные эффекты.

Иногда статистически достоверные данные мега-исследования о пользе нового препарата обусловлены наличием среди большого числа пациентов небольшой группы высокочувствительных к лечению больных. Остальным новый препарат особой пользы не приносит. Таких высокочувствительных к лечению больных нужно выявлять — т.к. максимальную пользу новый препарат принесет только им.

схема неоднородной модели исследования

Схема неоднородной модели исследования.

 

Мета-анализ

Мета-анализ (греч. meta — через) — объединение результатов нескольких контролируемых исследований по одной теме. С увеличением числа анализируемых испытаний можно обнаружить новые положительные и отрицательные эффекты лечения, не заметные в отдельных исследованиях.

Как вы должны знать к этому моменту, при чтении результатов любых исследований важно оценивать в первую очередь первичные конечные точки. Например, два мета-анализа выявили положительный антиаритмический эффект лидокаина при инфаркте миокарда, а один мета-анализ — отрицательный. Чему верить? Рекомендовать лидокаин всем подряд при инфаркте миокарда? А вот и нет, поскольку первые два мета-анализа были посвящены влиянию лидокаина на аритмии (т.е. оценке вторичных конечных точек), а третий — влиянию лидокаина на выживаемость при инфаркте миокарда (первичная конечная точка). Таким образом, лидокаин успешно подавлял аритмии, но в то же время увеличивал смертность больных.

 

Недостатки мета-анализов

Мета-анализы не заменяют мега-исследования и в некоторых случаях могут даже противоречить последним. Мета-анализы могут оказаться неубедительными в следующих случаях:

  1. если в мета-анализе дается обобщенное заключение, хотя в исследованиях участвовали неоднородные группы больных. Или же лечение начиналось в разные сроки и разными дозами препаратов.
  2. если эффективность лечения сравнивается в одних группах с плацебо, а в других — с известным эффективным препаратом сравнения, но вывод делается общий. Или не учитывается характер сопутствующей терапии.
  3. в случаях некачественной рандомизации.

Результаты мета-анализов помогают врачу выбирать лечение, но они не могут быть универсальными (на все случаи жизни) и не способны заменить клинический опыт врача.

 

Уровни доказательности

Чтобы различать, насколько сильно можно доверять рекомендациям, были придуманы градации (А, Б, В) и уровни доказательств (1, 2, 3, 4, 5). Я собирался дать здесь эту классификацию, но при более подробном рассмотрении выяснил, что все имеющиеся у меня классификации отличались в мелочах, поскольку принимались разными организациями. По этой причине просто привожу один из примеров:

уровни доказательности и градации рекомендаций

Так выглядит пример классификации уровней доказательности и градаций рекомендаций.

В порядке убывания достоверности различные виды исследований располагаются в следующем порядке (источник — Шведский совет по методологии оценки в здравоохранении):

  • рандомизированное контролируемое испытание (т.е. наличие опытной и контрольной группы с рандомизацией),
  • нерандомизированное контролируемое исследование с одновременным контролем,
  • нерандомизированное контролируемое исследование с историческим контролем,
  • исследование типа «случай—контроль»,
  • перекрестное контролируемое исследование, поперечное исследование,
  • результаты наблюдений (открытое нерандомизированное исследование без группы),
  • описание отдельных случаев.

В современных рекомендациях рядом с препаратом или методом лечения указывают уровень доказательности предлагаемого лечения. Привожу пример.

Таблица.
Рекомендации по использованию антитромбоцитарных средств при различных клинических проявлениях заболеваний сосудов
в современных рекомендациях рядом с препаратом или методом лечения указывают уровень доказательности предлагаемого лечения

 

Как анализировать результаты исследований

Все полученные в клиническом исследовании результаты обрабатываются с помощью методов математической статистики. Формулы и принципы расчетов довольно сложные, практическому врачу знать их точно ни к чему, а в медвузе на лечебном факультете с ними знакомятся на двух занятиях по физике на 1-м курсе и используют на социальной гигиене (организации здравоохранения) на 6-м курсе. Все расчеты организаторы клинических испытаний проводят самостоятельно с использованием пакетов статистических программ.

Обратите внимание на то, что написано дальше. Студентам и врачам нужно хорошо знать лишь две вещи:

1) Статистическую достоверность. Какая-либо величина считается статистически достоверной, если она определена с вероятностью 95% или больше. Этот позволяет исключить случайные воздействия на итоговый результат.

Если вероятность оказалась меньше 95%, то нужно увеличивать число анализируемых случаев. Если увеличение выборки не помогает, то надо признать, что достоверного результата в данном случае добиться трудно.

2) Вероятность ошибки. Параметр, обозначаемый латинской буквой p (p-value).

pвероятность ошибки в получении достоверного результата. Считается в долях от единицы. Чтобы перевести в проценты, нужно умножить на 100. В отчетах о клинических испытаниях чаще упоминаются три общепринятых значения p:

  • p > 0.05 — НЕ является статически значимым (то есть вероятность ошибки больше 5%),
  • p ? 0.05 — является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
  • p ? 0.01 — высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

В международных рекомендациях и отчетах учитываются только статистические значимые результаты исследований, то есть те, где вероятность случайных ошибок не выше 5%. Остальные результаты отбрасываются как недостоверные.

Теперь вы в состоянии понять большую часть выводов в публикациях научных медицинских журналов. Потренируйтесь:

1)

Проведено мультицентровое рандомизированное проспективное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек. ... Получено достоверное снижение индекса чувствительности к инсулину через 16 недель лечения по сравнению с исходными значениями как в группе моксонидина (р = 0,02), так и в группе метформина (р = 0,03). Не выявлено достоверных различий по этому показателю между исследуемыми группами (р = 0,92).

Источник: моксонидин улучшает гликемический контроль у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Указанная ссылка является неплохим образцом описания клинического исследования. Если вас интересует эта тема — посмотрите обязательно.

Как надо понимать цитату: проводилось открытое исследование (и врач, и больной знали о том, что им назначено), что снижает ценность результата. Моксонидин и метформин продемонстрировали достоверный эффект каждый по отдельности, но ни один из препаратов не показал явного преимущества перед другим. Кроме того, индекс чувствительности к инсулину — это лишь третичная конечная точка, поэтому нужно обратить внимание и на более «твердые» точки.

2) V-HeFT II (ХНК, 804 больных, 0,5 — 5,7 лет, 1991 г.) — рандомизированное двойное слепое сравнение применения эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбида динитратом. Достоверное снижение смертности в группе эналаприла (p = 0,016) по сравнению с группой гидралазина и изосорбида динитрата. (N Engl J Med 1991;325:303-10).

3) PRACTICAL (инфаркт миокарда, 225 больных, 12 месяцев, 1994 г.) — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование. Сравнивали применение эналаприла, каптоприла и плацебо. Выживаемость на 90 день и к 1 году была достоверно выше ТОЛЬКО в группе эналаприла. Применение ингибитора АПФ (эналаприла или каптоприла) приводило к достоверному увеличению фракции выброса левого желудочка и уменьшению дилатации левого желудочка. (Am J Cardiol 1994;73:1180-6).

4) NETWORK (ХНК, 1532 больных, 6 месяцев, 1998 г.) — рандомизированное двойное слепое параллельное сравнение применения различных доз эналаприла (2,5, 5 и 10 мг двухкратно). Достоверных различий в общей и сердечно-сосудистой летальности НЕ получено. (Eur Heart J 1998;19:481-9).

Разумеется, все написанное на этой странице — лишь малая часть всей доказательной медицины, но в интернете много более подробной информации по теме.

Читайте также:

Материал был полезен? Поделитесь ссылкой:


Один комментарий к заметке «Как проводятся клинические испытания лекарств»

  1. Karina (14 коммент.):

    1 Февраль, 2012 в 19:50

    Спасибо, как обычно у Вас полная информация и разложена по полочкам.

    Думаю, большая часть подведения результатов — это статистика чистой воды, поэтому нужно бы мне с ней разобраться (пока учим только статистические методы на аналитической химии).

    Интересная тема. Я сама переводила научную статью с английского (участвовала в научной конференции по английскому), поэтому окунулась во все подробности, да еще и на иностранном языке… А в общем про исследования лекарств знаю хороший анекдот, который… Ах, к сожалению отражает объективную действительность.

    Проведение испытаний нового препарата. Группа добровольцев.
    Испытуемый обращается к врачу:
    — Доктор, Вы поменяли мне препарат?
    Доктор (осторожно):
    — Что заставило Вас так думать?
    — Понимаете, раньше, когда я выбрасывал таблетки в унитаз — они тонули. А теперь всплывают.

    C’est La Vie…

Напишите свой комментарий:

После ручной проверки публикуются только интересные комментарии, остальные удаляются после индивидуального ответа. Если во время отправки сообщение было по какой-то причине заблокировано антиспамом, вы увидите белую страницу и сообщение об ошибке. Если все отправилось нормально, то в адресной строке браузера появится окончание URL (ссылки) в виде ...#comment-113726 В этом случае ожидайте ответ по e-mail (если правильно указали свой электронный адрес). Время ответа — от нескольких часов до нескольких дней.

Отправляя комментарий, Вы подтверждаете, что ознакомились и согласны с Политикой конфиденциальности сайта и даете свое согласие на сбор и обработку введенных Вами персональных данных.