«Ты готов жить в мире без антибиотиков?» — так называлась одна из статей в английской газете «Guardian», посвященная распространению бактерий, от которых практически нет лечения.
Не успела ВОЗ объявить о завершении пандемии свиного гриппа (длилась с 11 июня 2009 по 10 августа 2010), как новостные ленты запестрели новыми ужастиками. На сей раз журналисты пишут про так называемую супербактерию, устойчивую почти ко всем антибиотикам. Если внимательнее читать новости, можно заметить, что бактерия появилась еще в 2009 ( http://www.bbc.co.uk/russian/science/2010/08/100811_uk_hospitals_superbug.shtml ), а сейчас активно распространяется по странам Азии и Европы. Ее появление на территории СНГ сложно доказать из-за недостатка лабораторных тестов (используется в первую очередь ПЦР — полимеразная цепная реакция).
Говоря о «супербактерии», нужно понимать, что это не какой-то особый род, вид или штамм микроорганизмов. К «супербактериям» относят любые бактерии (как грам-положительные, так и грам-отрицательные), имеющие в себе особый ген NDM-1. Данный ген кодирует информацию о ферменте, который называется металло-бета-лактамаза Нью-Дели (Neu Delhi Metallo-Beta-Lactamase).
Что такое грам+ и грам- бактерии
С медицинской точки зрения важным является деление большинства бактерий на грам-положительные (грам-плюс) и грам-отрицательные (грам-минус). Бактерии различают по способности окрашиваться в разные цвета по методу датского врача Г. К. Грама, предложенного им в 1884 году ( http://ru.wikipedia.org/wiki/Грама_метод ). Технология простая, это делают на микробиологии все студенты медвузов. Из-за разного строения клеточной стенки грам-положительные бактерии окрашиваются в синий цвет, а грам-отрицательные — в красный. Различие в цветах связано с различием в строении клеточных оболочек бактерий.
Бактерии, окрашенные по Граму, под световым микроскопом.
Слева — грам+, справа — грам?.
К грам+ бактериям относятся: большинство кокков (стафилококки, стрептококки, энтерококки), палочки (листерии, коринебактерии), клостридии.
К грам? бактериям относятся: кокки рода нейссерия (гонококк, менингококк), палочки (синегнойная палочка, моракселла, бруцелла, легионелла, вибрионы холеры, гемофилюс, хеликобактер), палочки кишечной группы (кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, иерсинии, клебсиеллы, протеи), бактероиды.
Кислотоустойчивые бактерии (например, микобактерии туберкулеза) плохо окрашиваются по Граму, для них применяется другой метод окраски (по Цилю-Нильсену).
Бета-лактамные антибиотики
Чтобы стало понятнее, на что действует металло-бета-лактамаза Нью-Дели, надо рассказать про бета-лактамные антибиотики.
Как известно, антибиотики имеют разное химическое строение, и по этому признаку их классифицируют по группам. Существуют бета-лактамные антибиотики, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, фторхинолоны и другие.
Самый первый антибиотик, открытый Флемингом в 1928 году, — пенициллин (точнее: бензилпенициллин, а на Западе его чаще называют пенициллин G). Он относится к бета-лактамным антибиотикам, все они имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо. Механизм действия этих антибиотиков заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий, которая входит в состав их оболочки. Без жесткой клеточной стенки бактерии за счет осмоса набухают, растягиваются и лопаются, как воздушные шарики в космосе.
Структура бензилпенициллина. Цветом выделено ?-лактамное кольцо.
Бактериям тоже хочется спокойно жить, растить детей и размножаться, поэтому они приспособились разрушать бета-лактамное кольцо всеми доступными способами. Например, с помощью фермента бета-лактамазы, или пенициллиназы. Известно много разновидностей этого фермента; сюда входит и металло-бета-лактамаза Нью-Дели, поэтому бета-лактамные антибиотики классифицируют также по устойчивости к разрушению. Красным я выделил антибиотики, легко разрушающиеся обычными бета-лактамазами. Зеленым — более устойчивые, хотя они также разрушаются, но не любыми лактамазами. Схема упрощенная, потому что известно 4 класса ?-лактамаз (A, B, C, D), которые по-разному разрушают бета-лактамные антибиотики и по-разному блокируются ингибиторами ?-лактамаз.
КЛАССИФИКАЦИЯ бета-лактамных антибиотиков включает 4 класса препаратов:
- Пенициллины:
- природные: бензилпенициллин, бициллины.
- полусинтетические:
— узкого спектра: метициллин* (см. примечание под классификацией), оксациллин,
— широкого спектра: ампициллин, амоксициллин,
— карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин — легко разрушаются ?-лактамазами.
— уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин — легко разрушаются ?-лактамазами.
— потенцированные пенициллины (содержат ингибиторы бета-лактамаз, которые защищают антибиотик от разрушения бактериальными ферментами, но сами бактерицидной активности не имеют). К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.
Самые известные сочетания антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз:- амоксициллин + клавулановая кислота = амоксиклав, аугментин,
- ампициллин + сульбактам = сультамициллин, уназин, амписид, сулациллин и др.
- Цефалоспорины насчитывают 4 поколения.
?-лактамное кольцо цефалоспоринов устроено несколько иначе, чем у пенициллинов (отличие связано с окружающими кольцо участками), и потому более устойчиво к действию ?-лактамаз (по сравнению с пенициллинами). - Монобактамы: азтреонам.
Согласно Википедии, азтреонам — единственный из всех 4 классов антибиотик, устойчивый к металло-бета-лактамазе Нью-Дели, но разрушающийся некоторыми другими бета-лактамазами. Спектр действия более узкий — действует только на грам-отрицательные бактерии и не действует на грам-положительные (стафило-, стрептококки и др.). В Беларуси не зарегистрирован. - Карбапанемы: имипенем, меропенем.
Это дорогие современные антибиотики, имеющие самый широкий спектр действия из всех (!) известных антибиотиков. Устойчивы к ряду бета-лактамаз, но не ко всем. Бесполезны для лечения MRSA-инфекций (о них ниже в примечании). Используются в реанимационных отделениях больниц для лечения тяжелых инфекций при неэффективности других препаратов. В Беларуси зарегистрированы оба.
Известные названия:- тиенам = имипенем + циластатин натрия (тормозит метаболизм имипенема в почках).
ПРИМЕЧАНИЕ.
*метициллин — первый пенициллиназоустойчивый пенициллин, снят с производства, но название сохранилось в научной литературе для обозначения устойчивых к препарату бактерий. Штаммы, устойчивые к действию метициллина, называют MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, «золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину»). На MRSA-штаммы не действуют даже пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз. Инфекции, вызванные MRSA, лечить очень сложно. Для лечения рекомендуются ванкомицин или линезолид. Поскольку эти 2 препарата, пожалуй, единственные, которые можно использовать против бактерий с самыми опасными бета-лактамазами, остановлюсь на них подробнее.
- Ванкомицин может вводиться только внутривенно, он оказывает раздражающее действие и может быть токсичен для ряда органов. Зарегистрирован в Беларуси. Не самый дешевый препарат, но индийский дженерик купить реально.
- Линезолид стал родоначальником новой группы антибиотиков (оксазолидиноны). Разработан фирмой Pfizer и одобрен к применению в 2000 году, поэтому во времена моей учебы он еще не успел попасть в учебные классификации и учебники по фармакологии. Побочных эффектов относительно мало, можно принимать в таблетках. Однако линезолид стоит очень прилично и в Беларуси не зарегистрирован.
Семейство бета-лактамных антибиотиков. В каждом представителе есть ?-лактамное кольцо.
Формирование устойчивости бактерий
Как любые живые существа, бактерии хотят жить. В мире бактерий тоже действует естественный отбор, когда выживают самые приспособленные к среде обитания особи. В генетическом аппарате бактерий с течением времени появляются спонтанные мутации, каждая из которых может оказаться «вредной» или «полезной». «Вредных» мутаций больше, но бактерии с этими мутациями погибают чаще. Пример «полезной» мутации — устойчивость к антибиотику. Такая бактерия выживет в среде, где другие бактерии одного вида погибнут. Выжившая в «химическом аду» бактерия даст начало новому поколению, устойчивому к данному антибиотику. Сейчас я пересказывал теорию Дарвина из школьной программы. Перейдем к вузовской микробиологии.
Генетический аппарат бактерий отличается от клеток растений, животных и человека:
- у бактерий нет привычного нам клеточного ядра, отделенного мембраной от цитоплазмы. Их генетический аппарат представлен 1 замкнутой кольцевидной хромосомой из ДНК, включающей до 4 тыс. генов и располагающейся в цитоплазме.
- у бактерий одинарный набор генов (1 хромосома), а не двойной, как у человека в обычных клетках. Из-за этого у бактерий также нет явлений доминантности и рецессивности (т.е. подавления признаков).
- Обычно бактериальная хромосома содержит 5 млн пар оснований (аденин, гуанин, цитозин, тимин). Человеческий геном длиннее примерно в 580 раз и содержит 2.9 млрд пар оснований.
Человек может получать новую генетическую информацию только в момент оплодотворения. После этого в его клетках накапливаются мутации, но просто так обмениваться генами люди не могут. А бактерии — могут. Бактерии способны передавать друг другу плазмиды — небольшие молекулы ДНК, которые находятся в цитоплазме и содержат один или несколько генов. Такие гены могут кодировать факторы устойчивости к антибиотику (нарушать структуру антибиотика, затруднять его проникновение внутрь, ускоренно удалять его из клетки и т. д.).
Спонтанные мутации генов возникают относительно редко — с частотой от 1 / 10 млн бактерий (10?7) до 1 / 1 трлн (10?12), поэтому главная роль в передаче устойчивости к антибиотикам принадлежит именно плазмидам. Если бы плазмид не существовало, лечить бактериальные инфекции было бы куда проще.
Почему Индия?
Любопытный вопрос — почему в названии Neu Delhi Metallo-Beta-Lactamase стоит именно индийский город, а не какой-то другой? Почему ген NDM-1 обнаружили именно в Индии? Нью-Дели — это важный административный район индийской столицы Дели, в которой живет 12 млн человек. Скорее всего, причина в том, что в Индии, в отличие от США, лекарства продаются совершенно свободно и без рецепта. Аптек в стране очень много. Я читал на одном из форумов, что в индийских аптеках работают не фармацевты, а обычные продавцы, слабо разбирающиеся в лекарственных препаратах. Если добавить, что Индия занимает одно из ведущих мест в мире по производству лекарств и количеству населения, становится понятно, что в стране могут потреблять антибиотики по любому поводу и без повода. В результате беспорядочного и бесконтрольного применения антибиотиков растет число высокоустойчивых штаммов бактерий. (Видимо, индийские антибиотики не такие плохие, как нам кажется на просторах СНГ. Бактерии никогда не будут вырабатывать устойчивость на плацебо).
Дели на карте Индии.
Разрушители легенд 
№ 1. «Супербактерия появилась в 2009 году»
Не супербактерия, а ген NDM-1 в составе многих бактерий. Этот ген действительно распространяется по миру с помощью плазмид бактерий, но вообще металло-бета-лактамазы стали известны ученым гораздо раньше 2009 года. Первые MRSA-штаммы зарегистрированы еще в 1961 году. Хуже то, что ген NDM-1 способен также передаваться среди грам-отрицательных бактерий, чего не умели делать гены других бета-лактамаз.
№ 2. «Грядет новая пандемия»
Ген NDM-1 действительно передается в составе бактерий дальше и дальше, но это ожидаемая ситуация. Устойчивость к пенициллину начала распространяться по земному шару еще в 1940-х годах. ВОЗ спокойно реагирует на эти сообщения. Тем не менее, меры профилактики и дезинфекции не будут лишними.
№ 3. «Любые антибиотики бессильны»
Металло-бета-лактамаза действительно очень мощный фермент, разрушающий почти все бета-лактамные антибиотики, но только эти антибиотики. На другие группы антибиотиков NDM-1 не действует. Грам-положительные бактерии с таким геном относятся к MRSA-штаммами. Их невозможно уничтожить известными бета-лактамными антибиотиками. Однако их еще можно побороть с помощью ванкомицина или линезолида. Грам-отрицательные бактерии с NDM-1 пока еще лечатся с помощью азтреонама.
Впрочем, в 2002 году были выделены первые штаммы бактерий, устойчивые даже к ванкомицину.
А что дальше?
Это философский вопрос, но я уверен, что, несмотря на все успехи медицины и фармакологии, страшные и неизлечимые болезни останутся и дальше.
Международная команда ученых зафиксировала резкое распространение смертельно опасных болезней во всем мире. За прошедшие 50 лет смертельных болезней на Земле стало в четыре раза больше. Приблизительно 60% вирусов передались людям от животных, пишет «Газета GZT.ru».
26 февраля 2008 г.
http://obzor.westsib.ru/news/227764
Не успевает человечество справиться с одной болезнью, как появляется несколько новых. Самые известные — СПИД, атипичная пневмония, свиной грипп. Соревнование между бактериями и фармакологической промышленностью продолжится, но исход уже ясен — бактерии можно победить только временно.
Использованная литература: «Медицинская микробиология», изд. ГЭОТАР, 1999 год.
Дополнение от 19 ноября 2015
Между грамотрицательными бактериями (в том числе кишечной палочкой, клебсиеллой пневмонии, синегнойной палочкой и др.) начал быстро распространяться с помощью плазмид ген устойчивости к антибиотикам «последнего рубежа» — полимиксинам (колистин, полимиксин). Ген устойчивости нашли в 1,2% проб мочи и крови, взятых на анализ в больницах Южного Китая. Причиной возникновения устойчивости стало широкое использование антибиотика колистина китайскими фермерами, которые давали его свиньям и курам для стимулирования их роста. Теперь даже запрет использования колистина не поможет, поскольку ген уже закрепился в плазмидах и не исчезает при отсутствии контакта с антибиотиками.
Подробнее: http://lenta.ru/news/2015/11/19/antibio/
Полезные ссылки по теме
- Пенициллины. Описание фармакологической группы
http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_261.htm - Резистентность микроорганизмов, обусловленная бета-лактамазами, и способы ее преодоления
http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-3961/article-4011/print.html - Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции
http://old.consilium-medicum.com/media/infektion/02_06/164.shtml - О металло-бета-лактамазе из Нью-Дели
http://ru.wikipedia.org/wiki/NDM-1 - Поиск лекарств в аптеках 34 городов Беларуси
http://tabletka.by/ - Проверка регистрации лекарственного препарата в Беларуси
http://rceth.by/dfindr.htm
Читайте также:
Виноваты тупоголовые пациенты, которые не соблюдают предписанные рекомендации врача или начинают пить антибиотик самостоятельно при первой же простуде. А ещё есть доктора, которые назначают препараты резерва направо и налево.
А вы готовы жить в мире без антибиотиков?
В настоящее время имеются принципиально другие методы лечения инфекций, в частности, воздействие на ТОКCИНЫ бактерий, а не на сами бактерии, воздействие на некоторые компоненты иммунной системы человека с целью заставить её «не замечать» патоген и мирно с ним сосуществовать.
Даже появилась возможность лечить потенциально смертельные геморрагические лихорадки путём воздействия на тромбообразование, являющееся главной причиной смерти. Так что не всё потеряно.
Отмечается чувствительность к Тигециклин (Tigecycline) и Колистин (Colistin), а в также к фторхинолонам (fluoroquinolones)
Важно, что устойчивость, как правило, не сопровождается повышением вирулентности.
И второе, «спасение» в самом организме — микробиота, а значить внимание к средствам ее регулирующим — пробиотикам
«Человечество умрет от поноса: в Британии ученые обратили внимание СМИ на угрозу цивилизации.»
news.am-market.com/человечество-умрет-от-поноса-в-британ-1308199/
Я бы добавил принципиальный момент: антибиотик — производное самих бактерий. (Даже несмотря на то, что ныне люди готовят антибиот. сами). А значит антибиотик включен в извечную «ВНУТРИБАКТЕРИАЛЬНУЮ» войну ЩИТА и МЕЧА. Т.е., это война без победителя, без конца. Выиграть в ней невозможно никому, ни людям, ни бактериям, потому что антибиотическое равновесие — условие существования бактерий. Можно конечно говорить, что желательно приобрести оружие против ОТДЕЛЬНЫХ «вредоносных» для человека бактерий. Этим мы и занимаемся в идеале. Только вряд ли возможно безбактериальное существование человека. Человек в принципе существо, которое живет только потому что, содержит и снаружи и внутри (за искл. «стерильных» мест) бактерии. Те же стафилококки и стрепток. которые выполняют на коже важную конкурентную (за ресурсы) миссию.
Т.о., употребляя антибиотики, что без смысла, что по назначению врача, мы лишь подстегиваем эту самую БАКТЕРИАЛЬНУЮ войну. Кстати говоря, среди физ-хим-технических «философов» развита идея о том, что современный мир по сравнен. с миром миллионной давности (или даже эпохи возникновения х. сапиенса) состоит частью из ИНЫХ материалов, тех, которых не было в дочеловеческом мире. Человек сделал то, чего не было. Разные материалы. Думаю, человек аналогично приложил руку и к бактериальному миру. И как обернется кратковременная пока в общем то эпоха антибиотиков в будущем, никто не знает.
Боролась с любой проблемой со здоровьем без фармацевтики (умышлено: работаю в этой отрасли). Два сына 18 и 12 лет, да и сама на здоровье не жаловалась… Столкнулась с тем, что в настоящий момент вынуждена прибегнуть к традиционной медицине. Такое чувство, что чем больше людей лечатся (сами или с помощью наших докторов) тем болше возникает болезней и их проявлений. Все новые симптомы старых болезней. Благо, что моя семья пока не знала антибиотиков и иже с ними — ритм нынешней жизни заставляет теперь принимать альтернативные решения. А традиционная медицина, в контексте обычных заболеваний, в моем случае, является альтернативой.
Индию можно расматривать как большую фармлабораторию, не в плане того, что они там бесконтрольно принимают лекарства, а в плане того, что много чего производят в Индии — опыты, эксперименты и т.д. Вдруг эти бактерии — просто вырвавшиеся на свободу участники эксперимента? Ну это моя фантазия, конечно…Но, насколько я знаю, что уже подтверждается, что все эти гриппы и пневмонии — не совсем естественного присхождения… Для меня — мир — это баланс живым организмов, и бактерии в этом мире тоже балансируют по-своему. Но когда в природные процессы вмешиваются люди — ничего хорошего, чаще, из этого не получается. Особенно сейчас, когда людей «закармливают» лекарствами. Пример, у нас на районе — вместо 3 продуктовых точек открылись аптеки. Как там говорили, «нужно кушать пищу — чтоб она была лекарством, а не лекарство кушать — как пищу»… Мудрые слова…
А что слышно про новую разработку в США антибиотик ADEP-4 к которому бактерии не смогут выработать резистентность, правда активен против грам+ бактерии (стенка клетки тоньше, чем грам- бактерии). Интересно, когда выпускать фармацевтическая промышленность будет.
Ответ автора сайта:
Много читал статей насчет резистентности, и откуда она берется, и сделал вывод (почти как в этой статье), что новые устойчивые штаммы появляются именно от фермеров (животноводство). Там антибиотики используют тоннами. Даже супер дорогой (для людей) полимиксин, его ветеринарный (плохо очищенный) вариант стоит в России не очень дорого, что его могут позволить покупать фермеры и добавлять в пищу животным для более быстрого увеличения веса.
Люди принимают антибиотики значительно меньше (в пересчете на массу антибиотиков), и не они являются причиной появления устойчивых штаммов. Знаю человека, который уже 5 лет принимает антибиотик (у него хроническая инфекция), и до сих пор устойчивость не выработалась.